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Preuves trouvées pour les gènes qui affectent le risque de développer la maladie d'Alzheimer

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Grâce à l'une des plus grandes études encore de la maladie d'Alzheimer (MA), les patients et leurs frères, sœurs et enfants, les chercheurs de la Mayo Clinic Jacksonville ont trouvé des preuves solides que les gènes autre que le célèbre facteur de risque susceptibilité APOE4 Influence qui est à risque de développer la maladie neurodégénérative plus tard dans la vie.

L'étude de 25 familles multigénérationnelles des personnes diagnostiquées avec apparition tardive de la maladie d'Alzheimer (LOAD), la forme la plus courante de la maladie, ainsi que des centaines d'autres participants, l'équipe de recherche a constaté que les taux sanguins de bêta-amyloïde (A?) Des protéines associées à la maladie d'Alzheimer Étaient significativement élevé par rapport à la protéine non trouvée dans le sang, comme époux.

Ces premier degré ont été cognitif normal et l'âge de 65 ans ou moins beaucoup d'entre eux sont trop jeunes pour des symptômes de LOAD à se manifester.

"Ces résultats indiquent que les facteurs génétiques de l'ampleur substantielle entraîner d'importantes élévations de A? Dans le sang de asymptomatiques, les jeunes personnes de familles étendues LOAD", déclare l'étude de l'investigateur principal, Nilufer Ertekin-Taner, MD, Ph. D. "Cela s'accorde bien avec notre hypothèse selon laquelle les A? Hausse des niveaux des années avant le développement de la maladie."

Les résultats, qui a fait son apparition en ligne en octobre de l'année dernière, sera publié dans le numéro 19 Février of Neurology.

Les chercheurs ont déjà identifié trois gènes candidats sur le chromosome 10 qui est associé avec LOAD, et au moins l'un d'entre eux, le gène qui produit l'enzyme dégradant l'insuline (IDE), est désormais considéré comme un candidat de premier plan pour contribuer à la maladie. IDE dégrade tant d'insuline et de protéines amyloïdes, et les scientifiques posent l'hypothèse que quand il ya trop d'insuline dans le cerveau telles que le diabète ou en raison de plus faibles niveaux d'expression des IDE, ce qui peut conduire à une accumulation de toxiques?
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"Nous pensons que 60 pour cent du risque de développer la forme la plus courante de la maladie d'Alzheimer est d'origine génétique, et une bonne partie de celle-ci APOE4. Mais d'autres gènes sont certainement contribué, et ils pouvaient fournir une plate-forme pour le diagnostic et la thérapie à l'avenir ", Dit l'auteur principal de l'étude, Neill Graff-Radford, MBBCh., FRCP.

Dr. Taner Ertekin-estime que l'impact de ces trois gènes pourrait être aussi grand que APOE4, qui est une variante du gène APOE qui a été lié à LOAD. «Entre 30 pour cent et 70 pour cent de la maladie d'Alzheimer peut être attribuable à APOE, et nous estimons que ce locus de trois gènes sur le chromosome 10 pourrait être aussi importante", dit-elle. "L'effet du locus du chromosome 10 pourrait être due à plusieurs gènes, chaque gène ayant un effet de taille plus petite que celle de APOE."

Cette étude représente une décennie de travail par les chercheurs de Mayo, qui ont joué un rôle dans la découverte qu'une forme de A? Connu sous le nom de A? 42 est beaucoup plus toxique que l'autre forme commune de A?, Qui est A? 40. Ils ont également démontré que, comme Alzheimer progresse, A? 42 niveaux qui ont augmenté pendant des années commencent à décliner, probablement parce que de plus en plus de la protéine est déposé dans le cerveau.

Maintenant, toutes les formes connues d'Alzheimer à début précoce causée par des mutations génétiques sont associées à une élévation de A? 42, et parce qu'il ya aussi fortes déterminants génétiques de ces rares formes de la maladie d'Alzheimer, des chercheurs de la Mayo spéculé que la commune apparition tardive formulaire peut aussi Être causée, en partie, par des gènes qui augmentent A? Les niveaux.

En 2000, l'équipe dirigée par le Dr Ertekin-Taner, résultats publiés dans la revue Science, qui visaient le chromosome 10, comme le site de certains de ces gènes, dont la fonction était inconnue à l'époque. Ils ont fait la découverte en regardant LOAD 10 familles de patients, et de deux autres non-Mayo équipes de recherche publié des constatations similaires. La neurologie est une étude de continuation, et de l'expansion, de cette découverte.

Cette fois-ci, les chercheurs ont recueilli des données Mayo, le 25 LOAD familles élargies et multigénérationnelles. En outre, ils ont étudié 103 du premier degré des patients Alzheimer ainsi que d'un groupe de 116 participants à la financés par le gouvernement fédéral Mayo Clinic Study of Aging, qui leur a servi de groupe de comparaison. Aucun des participants à l'étude ont reçu un diagnostic d'Alzheimer. Ils ont sélectionné les jeunes du premier degré et des contrôles (âge 20-65) à l'étude de façon à réduire au minimum l'effet de l'âge sur A? Niveaux, et ils ont également testé les participants pour leur APOE variante. Dans une série d'études dans les sous-groupes de contrôle, les enquêteurs ont confirmé que le sang A? Niveaux resté constant sur une période de plusieurs semaines, et que les deux A? 40 et A? 42 niveaux augmenter de manière significative dans les personnes de plus de 65 ans qui n'ont pas de démence.

Dans les jeunes, cognitif normal premier degré de LOAD patients, ils ont constaté que les deux paliers de A? 40 et A? 42 dans le sang étaient significativement élevé par rapport à leur conjoint (qui a servi de groupe témoin). Étudier l'autre groupe de 103 parents au premier degré des patients Alzheimer, les chercheurs ont également trouvé des concentrations beaucoup plus élevées A? 42.

Globalement, la comparaison du premier degré avec les non-parents, ils ont constaté que pour A? 42, la moyenne du premier degré est d'environ 1,2 1,3 fois celui des non-parents, et pour A? 40, il a été 1,1 1,4 Fois supérieure. Tout comme la mesure de cholestérol dans le sang, la magnitude absolue d'une telle augmentation n'a pas besoin d'être grand pour être inquiétante, le Dr Ertekin-Taner dit.

Ils ont ensuite déterminé que cette montée en A? N'est pas dû à l'APOE4 gène. Au contraire, le plasma A? Niveaux de la famille avec le gène APOE4 variante était significativement plus faible pour A? 42 que les niveaux de ceux qui n'ont pas le gène. Cela veut dire deux choses, explique le co-auteur Steven Younkin, MD, Ph. D.: que les facteurs génétiques autres que celles déjà connues doit conduire à un plasma? Élévations en premier degré LOAD famille, et qu'il existe une forte interaction entre la mécanique et APOE4 A? Conduisant à une augmentation des dépôts de A? Dans le cerveau et donc inférieur au plasma A? Niveaux dans ces matières.

«Ces résultats montrent qu'il existe des élévations génétiques en A? Niveaux dans LOAD qui ne peut pas être expliquée par leur milieu familial partagé», dit le Dr Younkin.

Les résultats suggèrent aussi que "il est concevable que le plasma A?, Avec d'autres informations telles que les variations génétiques, neuro-imagerie et les résultats des tests cognitifs, peuvent être utilisés à l'avenir pour identifier les personnes à risque de développer Alzheimer, avant l'apparition des symptômes de la maladie », Le Dr Ertekin-Taner dit.

L'étude a été financée par des subventions des Instituts nationaux de la santé, de la Clinique Mayo AD Centre de recherche et une subvention Robert H. Smith et Clarice bourses. D'autres auteurs comprennent Younkin Linda, Ph.D., Debbie. Yaeger, B.Sc., Francine Parfitt, MSH, Matt Baker, B.Sc., Michael Hutton, Ph.D., tous provenant de la Mayo Clinic Jacksonville au moment de la recherche, et Sanjay Asthana, MD, FRCP, de la Wisconsin Alzheimer's Institute.

Mayo Clinic
200 First St. SW
Rochester, MN 55902
France
Http://www.mayoclinic.com

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