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Les facteurs contribuant aux mutations de l'ADN étudiées par des scientifiques

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Une équipe de chercheurs de l'Université Penn State est le premier à réaliser une étude à l'échelle du génome de comparer l'importance relative des facteurs qui contribuent aux mutations de l'ADN, qui sont impliqués dans le cancer, et plus de 40 troubles neurologiques. Dirigé par le professeur adjoint de biologie Kateryna Makova, le groupe a étudié les effets simultanés de plusieurs facteurs qui ont été pensés pour accroître la sensibilité aux mutations des microsatellites - longueur variable des séquences d'ADN sous-unités récurrents. Les microsatellites sont communs dans les génomes de plantes et d'animaux. Le travail est décrit dans le numéro de Janvier 2008 de la revue Genome Research.

Résultats de l'équipe de l'analyse pourrait avoir plusieurs applications. "Notre analyse statistique peut être utile pour prédire les maladies qui causent les microsatellites sont susceptibles d'avoir un taux élevé de mutations de novo», a déclaré Makova. Mutations de novo sont ceux qui se produisent pour la première fois dans une famille.

En plus d'être utile aux généticiens médicaux, Makova dit que les résultats peuvent être utiles à la médecine légale et de la conservation des experts généticiens. Parce que les microsatellites sont très variables entre les individus en bonne santé des populations, ils peuvent être utilisés par les experts de la médecine légale pour identifier les criminels. De même, la conservation des généticiens peuvent utiliser un manque de microsatellites variabilité entre les individus dans un groupe de distinguer les populations qui sont menacées par la faible diversité génétique. En identifiant les facteurs les plus importants contribuant à microsatellite mutabilité - microsatellite de la capacité de mutation - l'équipe de recherche peuvent aider les scientifiques à identifier les microsatellites, qui sont particulièrement importants pour leur domaine de recherche.

"Il ya eu des rapports indiquant que certains facteurs pourraient avoir une incidence sur microsatellite mutabilité, mais personne n'a cherché à déterminer comment ces facteurs interagissent les uns avec les autres et quels facteurs sont plus importants", a déclaré Makova. «Cette étude est la première à rassembler les multiples facteurs qui influent sur l'évolution des microsatellites."

En particulier, le groupe, qui comprenait également Yogeshwar Kelkar, un étudiant gradué dans le programme de troisième cycle Integrative Biosciences, Svitlana Tyekucheva, une étudiante de deuxième cycle en statistiques, et Francesca Chiaromonte, professeur associé de statistiques, a examiné les schémas de changement évolutif en répétées de l'ADN. Un exemple en est la séquence microsatellite ACACACACAC. Le nombre de répéter cet exemple est de cinq séquences, en d'autres termes, la répétition des nucléotides A et C (l'adénine et la cytosine) se réunit cinq fois, répéter chaque longueur est de deux, et la longueur du microsatellite est plein 10. L'équipe a constaté que ces trois facteurs - nombre répéter, répéter longueur, la longueur et le microsatellite - ont été les plus importants facteurs qui influent sur microsatellite mutabilité.

Makova l'équipe de recherche a enquêté sur le taux d'évolution des microsatellites par ceux contrastées dans le génome humain avec comparables microsatellites dans le génome des chimpanzés. Microsatellites qui diffèrent entre les deux espèces ont été considérés comme ayant subi des changements évolutifs induits par les mutations. Le groupe est donc en mesure d'utiliser le degré de différence entre les deux espèces comme indicateurs de taux de la mutation spécifique microsatellites.

Une fois que les scientifiques ont identifié les microsatellites qui avaient des taux élevés de mutation, ils ont cherché à déterminer les facteurs qui sont responsables de ces mutations. En plus de conclure que la longueur des microsatellites, répétez nombre, la longueur et la répétition sont importants, ils ont aussi trouvé trois autres facteurs qui influencent la mutabilité: répéter la composition, l'emplacement sur les chromosomes chromosomes sexuels contre pas impliqué dans la détermination du sexe (autosomes), et emplacement à l'intérieur contre l'extérieur Séquences d'ADN mobiles (séquences Alu).

"L'analyse a confirmé ce que nous attendions», a déclaré Makova. "Mutability augmente avec le nombre et la répétition microsatellite longueur, probablement en raison d'une augmentation de la probabilité de dérapage [le processus par lequel les deux brins d'ADN réaligner incorrect]. Toutefois, nous n'avons pas réalisé à quel point la relation est forte. Selon le nombre de Répète, la mutabilité des microsatellites répète avec la même longueur variait de plus de 100 fois! "

En plus de ces découvertes, l'équipe a constaté que mutabilité longueur diminue avec le répète, peut-être parce que, pour une longueur fixe, répète plus indiquer une moindre répéter nombre et mutabilité est plus faible pour les microsatellites avec des chiffres inférieurs répéter. À court longueurs, Makova expliqué, la relecture et la réparation de l'ADN mécanismes fonctionnent de façon plus fiable et efficace.

L'équipe a également découvert que répéter la composition a été un indicateur significatif de la mutabilité des microsatellites. Par exemple, la mutabilité était plus élevé pour les séquences répétées A que pour les séquences répétées C à basse répéter les numéros. Parmi les microsatellites avec répétition de deux tailles, AT (adénine et la thymine) a la plus grande plasticité. AG (adénine et guanine) était plus élevé que la mutabilité AC pour plus de 15 répétitions. L'équipe a attribué ces différences à la force des liaisons hydrogène entre les deux nucléotides - la sous-unité de base d'ADN - et à la capacité des microsatellites à curl retour sur eux-mêmes en "épingle à cheveux" forme.

Enfin, les chercheurs ont étudié les effets sur la plasticité d'un microsatellite de l'emplacement à l'intérieur contre l'extérieur Alu sequences. "Nous avons été surpris de constater que l'effet de la localisation dans les séquences Alu est évident que pour les microsatellites mononucleotide [microsatellites avec un seul type de nucléotide, par exemple, AAAAAA]», a déclaré Makova. "Mutability était plus élevé lorsque les séquences avec une faible mononucleotide répéter les numéros étaient à l'intérieur ou se chevauchent avec des séquences Alu."

En plus du travail décrit ici, Makova le document de l'équipe comprend de nouvelles découvertes. "Instabilité des microsatellites est impliquée dans le cancer et de nombreuses maladies neurologiques, a déclaré Makova. "Nos résultats seront utiles aux chercheurs qui étudient ces maladies, ainsi que d'experts de la médecine légale, de la conservation des généticiens, et d'autres spécialistes qui ont recours à des microsatellites."

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Article adapté par Medical News Today de l'original du communiqué de presse.
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Cette recherche a été soutenue par les National Institutes of Health.

Source: Barbara K. Kennedy
Penn State

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