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Équipe de recherche supplémentaires identifie des facteurs de risque génétiques de la maladie de Crohn

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Une équipe de recherche internationale - y compris les enquêteurs du Massachusetts General Hospital (MGH) et le Broad Institute de l'Université de Harvard et le Massachusetts Institute of Technology - roman a identifié plusieurs variations génétiques associées avec le risque de la maladie de Crohn. L'un des gènes identifiés établit un rôle pour l'autophagie, un parcours jusque là insoupçonnée biologique, la maladie de Crohn dans la pathologie et le rapport documente études fonctionnelles qui établissent que ce gène fait partie intégrante de réponses immunitaires à des bactéries intestinales. Le rapport paraîtra dans la revue Nature Genetics et reçoit au début la diffusion en ligne.

"Notre découverte de plusieurs nouveaux facteurs de risque génétiques de Crohn devrait améliorer la compréhension des véritables causes de cette maladie et de révéler de nouvelles voies de causalité qui peuvent être la cible thérapeutique», déclare Mark Daly, Ph.D., du MGH Center for Human Genetics Research et le Broad Institute, co-auteur principal de la Nature Genetics papier. "L'étude met à profit de nouvelles connaissances de la variation génétique des modes et des nouvelles technologies pour évaluer les variations génétiques qui se sont que récemment devenus disponibles."

Une maladie chronique inflammatoire des intestins pour lesquels aucun facteur causal a été identifié, maladie de Crohn affecte généralement l'intestin grêle, ce qui provoque des douleurs abdominales et la diarrhée chronique. De graves symptômes peuvent inclure des ulcérations, saignements, le développement des fistules - ouvertures des zones touchées vers d'autres organes - ou le blocage intestinal. Environ un demi-million de personnes dans le USare touchés par de Crohn, et un autre demi-million ont une affection connexe appelée colite ulcéreuse. Depuis de Crohn peut être héréditaire et est plus fréquente dans certains groupes ethniques, il est susceptible d'avoir des composantes génétiques. Des études antérieures ont identifié deux variantes génétiques comme augmentant le risque de maladie de Crohn, mais ces facteurs ne comptent que pour un petit pourcentage de cas hérités.

L'un des gènes à risque connu a été identifié en 2001 à l'Institut Broad de Daly et John Rioux, Ph.D., premier auteur de la présente étude. Cette étude a contribué à l'identification de la structure de la variation génétique humaine, conduisant à la HapMap projet de catalogue commun variations tant qu'outil permettant d'accélérer la recherche en génétique médicale. L'achèvement récent du projet HapMap, un effort sur lequel Broad Institute Daly et ses collègues ont joué un rôle important, a ouvert la voie à la génération actuelle de l'ensemble du génome association études, dont celle-ci est un des premiers succès.

Dans un effort visant à identifier d'autres facteurs de risque génétiques, les chercheurs ont scanné la totalité du génome d'environ 1000 patients atteints de Crohn et 1000 contrôles sains. Ils ont testé plus de 300000 variations génétiques - aussi appelés des polymorphismes nucléotidiques simples ou SNP - et identifié plusieurs qui sont fortement associés à la maladie de Crohn. Ces constatations ont été testées dans deux autres séries de patients et des contrôles, et les résultats ont confirmé de fortes associations avec des variations dans deux gènes - dont l'un a été identifié par une étude préliminaire de ce groupe, publié en 2006 - et un gène-free segment du génome. Ils ont également trouvé probablement des facteurs de risque peut être associé à trois autres gènes.

L'un des gènes nouvellement identifiés, appelés ATG16L1, a jugé qu'il était nécessaire d'autophagie, un processus qui conduit à la mort programmée des cellules et est impliqué dans le processus d'inflammation. Lorsque l'équipe de recherche a utilisé l'interférence ARN pour réprimer l'activité du gène de bactérie dans les cellules infectées, a diminué moléculaires associés à l'action autophagie confirmé que le processus dépend de ATG16L1 activité.

"Nous avons montré que ATG16L1 est essentielle à la normale autophagic processus utilisé pour dégrader usés composants cellulaires et aider à éliminer certaines bactéries pathogènes", dit le co-auteur Ramnik Xavier, MD, du Centre pour l'étude des maladies inflammatoires de l'intestin dans la MGE Unité de gastro-entérologie et le Center for Computational MGH et biologie intégrative. «Nous proposons que les variations du gène ATG16L1 modifie la façon dont le corps utilise autophagie et peut entraîner une augmentation de la persistance de ces deux composantes cellulaires et bactériens, conduisant à l'activation immunitaire inapproprié et un risque accru de maladie de Crohn." Xavier est professeur adjoint de médecine à la Harvard Medical School, tout comme Daly.

Parmi les autres facteurs de risque génétiques potentiels identifiés sont un gène appelé PHOX2B, qui peut se rapporter à l'activité des cellules neuroendocrines dans la muqueuse intestinale, et un autre appelé NCF4 qui, comme ATG16L1 joue un rôle dans la réponse du système immunitaire aux bactéries. D'autres facteurs de risque peuvent exister dans les régions du génome qui ne sont pas associés avec des gènes spécifiques mais peut-être réglementer l'activité d'autres gènes. Mieux comprendre comment ces variations contribuent au développement de la maladie de Crohn devrait identifier de nouvelles cibles pour le développement de médicaments, les auteurs écrivent.

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Article adapté par Medical News Today de l'original du communiqué de presse.
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Rioux, le principal auteur du rapport, a lancé l'étude alors que dans le Broad Institute et est maintenant à l'Université de Montréal. Le co-auteur principal est Steven Brant, MD, de l'Université Johns Hopkins. Supplémentaires sont co-auteurs de MGE gastro-entérologie, le Broad Institute; Cedars Sinai Medical Center, à Los Angeles, Université de Montréal; Mt. Sinai Hospital, Toronto, University of Pittsburgh, l'Université Johns Hopkins, l'Hospital for Sick Children, Toronto; l'Université De Chicago, de l'Université de Pittsburgh et l'université de Yale. L'étude a été appuyée par l'Institut national du diabète et des maladies digestives et de rein, grâce à la génétique Inflammatory Bowel Disease Consortium.

Massachusetts General Hospital, créé en 1811, est la première et la plus important hôpital universitaire de la Harvard Medical School. Le MGE effectue le plus grand hôpital-fondé du programme de recherche aux États-Unis, avec un budget de recherche annuel de près de $ 500 millions et de grands centres de recherche dans le sida, la recherche cardiovasculaire, le cancer, l'informatique et la biologie intégrative, cutané biologie, la génétique humaine, l'imagerie médicale, Maladies neuro-dégénératives, la médecine régénérative, la transplantation et la biologie photomedicine. MGH et Brigham and Women's Hospital sont des membres fondateurs de Partners HealthCare System, un de Boston, de prestation de soins de santé intégrés.

Contact: Sue McGreevey
Massachusetts General Hospital

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