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Penn chercheurs à trouver une nouvelle cible pour la dystrophie musculaire chimiothérapie - "Le blocage bloquant" pour Utrophin gène proposé

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Chercheurs de l'University of Pennsylvania School of Medicine rapport comment le gène de utrophin, qui code pour une protéine très semblable à la dystrophine, la protéine défectueuse dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD), met un frein à sa propre expression Dans les cellules musculaires, suggérant ainsi une nouvelle cible pour le traitement. Les résultats ont été publiés en ligne en Biologie Moléculaire de la Cellule, avant publication imprimée.

La production de utrophin ralentit dans foetale muscles peu après la naissance, après la dystrophine qui prend la relève comme le principal des protéines musculaires associées. Comment cela se produit normalement utrophin silencieux a été un mystère, jusqu'à présent. Si les freins sur utrophin production pourrait être éliminé par l'intervention de drogue, puis a augmenté utrophin expression pourrait substituer à la dystrophine comme une thérapie possible pour DMD, qui touche 1 et 3500 hommes.

Utrophin est normalement à la jonction où les nerfs rencontrer les muscles, une zone appelée la jonction neuromusculaire ou synapse. Dans la présente étude, l'équipe a découvert que Penn silencieux est appliquée par une protéine appelée Ets-2 facteur répresseur (FER) assis sur un petit morceau de la utrophin gène appelé la N-case.

"Nous avons démontré que la FER réduit de manière significative ou réprime l'activité de la N-utrophin boîte dans les cellules musculaires de souris», explique auteur principal Tejvir S. Khurana, MD, PhD, professeur agrégé de physiologie et membre de l'Institut de Pennsylvanie musclés. Quand le N-case a été rayée de la utrophin gène, FER n'a eu aucun effet sur le silencieux utrophin gène, tel que mesuré par l'augmentation des utrophin gène promoteur de l'activité. Dans une autre expérience dans laquelle FER a été réprimées, les chercheurs ont constaté utrophin ARNm, la production a augmenté.

«Cette approche de« réprimer le répresseur »est médicalement pertinents pour le traitement de la dystrophie musculaire et que nous espérons un jour être en mesure de upregulate utrophin production", explique Khurana.

Parce utrophin est de plus de 80 pour cent identique à la dystrophine dans sa séquence génétique, utrophin pourrait se substituer à elle dans les cellules musculaires. Dans les cellules musculaires normales de dystrophine fait partie d'un grand complexe de protéines qui accorde aux cellules musculaires tissus environnants. Dans les cellules musculaires DMD, la dystrophine ne peut assumer cette fonction et les muscles se désagréger lentement. DMD patients commencent à avoir une faiblesse musculaire et de troubles moteurs comme les enfants, et l'affection s'aggrave avec l'âge, éventuellement la mort autour de la troisième décennie de la vie.

»Le Dr Khurana du travail donne un aperçu de ce que pourrait être une nouvelle cible thérapeutique pour DMD - le plus d'options que nous avons avec cette maladie, la meilleure», dit Sharon Hesterlee, PhD, Vice-président pour la recherche translationnelle à la Muscular Dystrophy Association. «Nous savons depuis un certain temps que l'augmentation de utrophin expression peut réduire les symptômes de la maladie, mais il est très difficile d'utiliser un médicament pour augmenter l'activité des gènes. Quoi de gentil à propos de ce travail est que maintenant, nous pouvons essayer de" bloquer un bloquant 'à Obtenir le même effet - il est plus facile à la drogue. "

Autres stratégies thérapeutiques pour la DMD impliquer l'implantation des cellules musculaires, les cellules souches de traitement, et la thérapie génique. Alors que certains progrès ont été réalisés avec ces approches, il ya eu beaucoup de difficultés avec le rejet de greffe contre hôte et le gène de la livraison. Cette nouvelle recherche indique que le blocage du FER, soit de la drogue ou en interférant avec l'ARN, est peut-être plus généralement réalisable dans la plupart des patients DMD.

Il existe plusieurs modèles animaux de DMD, et plus particulièrement les souris mdx. Khurana et ses collègues sont en train d'enquêter si la répression de FER dans le muscle de souris mdx réduit la dégradation musculaire.

"Nous avons travaillé sur ce problème depuis un certain nombre d'années, et de nos conclusions actuelles sont une étape logique incrémentale à comprendre comment utrophin pourrait devenir un outil efficace pour le traitement de DMD, affirme Khurana. Il prévient que, bien qu'il espère que ses travaux aboutiront à un traitement efficace un jour, il ya de nombreuses étapes et obstacles à passer en premier.

Ce travail a été financé en partie par des subventions de l'Institut national de l'arthrite et de l'appareil locomoteur et de Skin Diseases, National Eye Institute, la Muscular Dystrophy Association, et les Instituts canadiens de recherche en santé. Co-auteurs de l'étude sont Kelly J. Perkins, Utpal Basu, T. Murat Budak, Caroline Ketterer, Santhosh M. Baby, Olga Lozynska et Neal A. Rubinstein, de Penn, avec John A. Lunde et Bernard J. Jasmin De l'Université d'Ottawa.

PENN médecine est une 3,5 milliards de dollars dédiés à l'entreprise des missions de l'éducation médicale, la recherche biomédicale, et de l'excellence dans les soins aux patients. PENN consiste médecine de l'University of Pennsylvania School of Medicine (fondée en 1765 en tant que nation de la première école de médecine) et l'University of Pennsylvania Health System.

Penn's School of Medicine est classé n ° 2 dans la nation pour la réception des fonds de recherche du NIH; classée n ° 3 et dans la nation dans US News & World Report le plus récent classement des top recherches orientées vers les écoles de médecine. Soutenir les 1400 professeurs à plein temps et 700 étudiants, l'Ecole de médecine est reconnue mondialement pour son enseignement supérieur et de formation de la prochaine génération de scientifiques et de médecins-chefs de la médecine universitaire.

L'University of Pennsylvania Health System comprend trois hôpitaux, qui ont tous reçu de nombreux patients nationales de soins honneurs [Hôpital de l'Université de Pennsylvanie; Pennsylvania Hospital, le premier hôpital du pays, et Penn Presbyterian Medical Center]; plan pratique, une faculté, un Dispensateur de soins primaires réseau, deux multispecialty installations satellitaires, et les soins à domicile et de soins palliatifs.

Http://www.uphs.upenn.edu

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