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Quand mystérieuse protéine supprimé la surdité chez les souris et les saisies de résultats

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Les scientifiques ont découvert que les souris génétiquement modifiées à un manque de protéines dans le cerveau ont surdité profonde et des saisies. La constatation suggère une voie, disent-ils, pour explorer les causes de la surdité héréditaire et l'épilepsie chez l'homme.

Plus généralement, la découverte fournit un point d'entrée pour l'acquisition de nouvelles connaissances sur le rôle de glutamate, le messager chimique transporté par la protéine, dit l'équipe, dirigée par des scientifiques de l'Université de Californie à San Francisco. Le glutamate est impliqué dans pratiquement toutes les fonctions du cerveau, y compris la perception sensorielle, l'apprentissage et la mémoire.

La protéine manquante est un "transporteur vésiculaire neurotransmetteur," une machine dans les cellules nerveuses qui ferries messagers chimiques, ou neurotransmetteurs, "dans le cytoplasme remplies de liquide dans les vésicules qui sont positionnés à l'extrémité de cellules nerveuses, et servent à la libération des neurotransmetteurs dans Les cellules voisines. Les transporteurs de neurotransmetteurs et de travailler ensemble pour rendre possible la quasi-totalité des communications nerveuses dans le cerveau.

Alors que le glutamate est le neurotransmetteur excitateur majeur messager dans le cerveau, le neurotransmetteur GABA est le principal inhibiteur de messagerie, envoyer des signaux qui permettent de réduire d'excitation et d'anxiété. Deux autres neurotransmetteurs, la dopamine et la sérotonine, de moduler l'activité des circuits nerveux à influencer l'humeur, du sommeil et d'autres aspects du comportement.

Les scientifiques savent depuis plusieurs années à environ deux transporteurs vésiculaires du glutamate, VGLUT1 et VGLUT2. Comme serait prévu, ils sont exprimés sur les cellules nerveuses qui libèrent du glutamate. Plus récemment, les scientifiques ont identifié VGLUT3. À leur grande surprise, ils ont découvert que VGLUT3 est exprimé principalement par les cellules nerveuses qui libèrent du GABA, sérotonine et de l'acétylcholine, un neurotransmetteur. VGLUT3 est également sorti dans certains pays non-cellules nerveuses, les tissus en dehors du cerveau. Ces constatations ont conduit les scientifiques à croire que VGLUT3 pourraient appuyer certaines fonctions autres que la neurotransmission.

Dans la présente étude, publiée dans le 24 janvier, question de Neuron 2008, l'équipe a exploré le rôle de VGLUT3 chez des souris génétiquement modifiées pour faute du transporteur. L'effet est spectaculaire.

"Souris défaut du transporteur sont complètement sourds de naissance", dit l'auteur principal de l'étude, Robert Edwards, MD, professeur de neurologie et de physiologie à l'Université de Californie à San Francisco. "De plus, elles ont d'importantes saisies."

Comme le gène qui encode VGLUT3 est connu pour avoir des variations dans la séquence des humains, il est possible que ces ou d'autres variations peuvent être la cause sous-jacente de l'épilepsie ou de la surdité chez l'homme, selon les chercheurs. Ils prévoient d'écran avec ces personnes des conditions de variations dans le gène vglut3, explique le premier auteur de l'étude, Rebecca Seal, PhD, un stagiaire postdoctoral dans le laboratoire Edwards

En outre, parce que les souris à l'étude n'avait pas la protéine dans les cellules qui devraient normalement faire, l'équipe prévoit de faire un "knock-out conditionnel", dans lequel le gène est inactivé uniquement dans certains types de cellules nerveuses. Ce qui va révéler les cellules nerveuses exprimant VGLUT3 compte pour une fonction cérébrale.

Au début de l'étude, l'équipe savait que VGLUT3 a été exprimée au cours du développement cérébral par une population de neurones inhibition GABAergique dans le tronc cérébral parcours qui transmet l'information sur le son. Ils soupçonnaient que l'absence de VGLUT3 - ce qui permettrait la libération de l'excitateur glutamate - pourraient produire un subtil défaut dans la localisation du son. Au lieu de cela, les animaux ont été complètement sourd.

L'explication, ils ont appris, c'est que VGLUT3 contribue à la libération de glutamate à un moment clé dans la production de sons. Il s'avère que les cellules ciliées intérieur de la cochlée, qui sont connues pour convertir l'entrée auditive, ou un signal, dans la libération de glutamate, VGLUT3 exprimer, et le transporteur contribue à la libération de glutamate dans le premier neurone de la voie qui porte son en Le cerveau. Sans VGLUT3, pas de glutamate est libéré lors de cette synapse.

Les scientifiques savaient aussi que, dès le départ, VGLUT3 est exprimé par un sous-ensemble de neurones de l'hippocampe et du cortex, qui sont connus pour libérer le transmetteur inhibiteur GABA. La présence de VGLUT3 suggéré que ces neurones pourraient aussi libérer le glutamate excitatrices. Depuis neurones inhibiteurs contribuer à une fourchette d'oscillations de l'activité cérébrale vague, l'équipe a émis l'hypothèse que la perturbation de ces systèmes pourraient affecter le cerveau vague activité dans le cortex.

En fait, un EEG (électroencéphalographe) a révélé que toutes les souris avaient saisies, et même quand ils n'étaient pas avoir plein les attaques qu'ils avaient soufflé anormale décharges électriques dans le cerveau, appelées «epilepiform« activité. Étonnamment, les saisies - qui durent jusqu'à deux minutes - étaient accompagnés de peu ou pas de changement dans le comportement.

L'équipe prévoit d'écran avec les jeunes patients héréditaire ou début précoce épilepsie pour voir s'ils ont des mutations de cette protéine, dit Edwards.

Depuis VGLUT3 peut être exigée pour les aspects relativement subtiles de comportement suscité pas facilement dans une souris, les chercheurs tiens également à recenser et à étudier des patients humains, selon Edwards. Le neuromodulatory effet de la libération de glutamate par les neurones sérotonine, dit-il, peut-être plus facile de détecter chez l'homme.

«Si nous avons trouvé les patients manquent VGLUT3", dit-il, "nous pourrions effectuer des tests psychologiques, qui aurait pour effet de nous donner une idée de la raison pour laquelle la plupart des neurones aussi la libération de sérotonine glutamate.

«Il s'agit d'un cas d'un modèle de souris qui nous conduit à des patients qui, à son tour, proposer de nouveaux rôles fonctionnels de glutamate que l'on peut mettre à l'essai chez la souris. Les résultats nous aideront à comprendre le fonctionnement du cerveau de base et comment il va mal en Maladie ».

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Article adapté par Medical News Today de l'original du communiqué de presse.
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Les autres co-auteurs de l'étude ont été Omar Akil, Department of Otolaryngology UCSF; Eunyoung Yi, Johns Hopkins School of Medicine; Christopher M. Weber, UCSF Department of Otolaryngology, Lisa Grant, Johns Hopkins School of Medicine; Jong Yoo, École de Baylor Médecine; Amanda Clause, Université de Pittsburgh, Karl Kandler, Université de Pittsburgh, Jeffrey L. Noebels, Ecole de Médecine Baylor, Elisabeth Glowatzki, Johns Hopkins School of Medicine, et Lawrence R. Lustig, UCSF Department of Otolaryngology.

L'étude a été financée par l'Alliance nationale pour la recherche sur la schizophrénie et la dépression, et par plusieurs instituts des Instituts nationaux de la santé, y compris les instituts de la santé mentale, les troubles neurologiques et les accidents cérébrovasculaires, la santé infantile et du développement humain et de l'abus des drogues.

UCSF est une grande université dédiée à la promotion de la santé à travers le monde avancées de la recherche biomédicale, l'enseignement de deuxième cycle en sciences de la vie et des professions de santé, et de l'excellence dans les soins aux patients.

Source: Jennifer O'Brien
Université de Californie - San Francisco

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