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Etude des cibles pharmaceutiques réussie pourrait accélérer le développement de nouveaux médicaments

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Orientation d'une approche novatrice de calcul pourrait accélérer le processus et de réduire le coût de développement des nouveaux médicaments, les chercheurs de l'Université de Chicago Medical Center et l'Université de Columbia suggèrent dans une étude qui sera publiée dans le numéro de février 2008 De la recherche en génomique, disponible début en ligne.

Les chercheurs ont analysé les propriétés spécifiques de l'homme des gènes et des protéines qui servent de cibles pour près d'un millier de médicaments approuvés par la FDA. Ils ont identifié un certain nombre de caractéristiques qui sont communes parmi les succès de la drogue, et en particulier des objectifs communs à haut revenu parmi les drogues.

"Pour faire un bon médicament, il vous faudra trouver une bonne cible thérapeutique», a affirmé Andrey Rzhetsky, PhD, professeur de médecine à l'Université de Chicago et auteur principal de l'étude. «Ici, nous fournissons des directives plus efficaces pour cibler le dépistage. Quand une société pharmaceutique, qui doit décider de poursuivre cibles pathologiques chez les sentiers, ce qui pourrait fournir des estimations utiles de chaque cible du taux de réussite attendu".

Gleevec, le Prozac, Viagra: succès de ces médicaments tous les cibler des protéines et provoquer une réponse souhaitée. Ils récompensent les personnes qui en ont besoin, ainsi qu'à ceux qui inventent, à la fabrication et à les commercialiser.

Mais le développement d'un nouveau médicament est complexe et coûteux ", une fusion de l'art et la science", note les auteurs. Il s'agit de trouver l'accessibilité à une cible pharmacologique, une molécule qui se lie sélectivement comme objectif que possible. Ensuite, il doit déclencher un changement physiologique souhaitable.

Mais «tous les succès très visibles», les auteurs notent que, «repose sur un iceberg invisible des échecs." Depuis l'estimation du coût de développement d'un nouveau médicament varie de 800 millions de dollars à 1,2 milliard de dollars, "l'information qui contribue seulement un peu,» dit Rzhetsky, "peut encore être très utile."

Quelles sont les caractéristiques, ils ont demandé, Mesdames et Messieurs les objectifs qui finalement est devenu la cible de ces médicaments réussie? Comment ces gènes ou de protéines différentes de dizaines de milliers de cibles moins désirable?

Pour le savoir, les chercheurs ont étudié les relations entre 919 réussie drogues, leur gène humain ou de protéines cibles, et les propriétés fonctionnelles de ces objectifs.

Ils ont constaté que les médicaments plus performants sont très précis; 62% d'entre elles ont un seul objectif spécifique.

Mais ce n'est qu'un début. «Une molécule cible de façon appropriée, 'drugable' ouvrage est une condition nécessaire mais non suffisante pour le succès", écrivent les auteurs. Mais le choix d'un éventuel autre objectif est «un équilibre complexe de beaucoup de considérations,"

D'autres propriétés qui distinguent la plupart des bonnes cibles incluent:

-- Connectivité - combien d'autres protéines de la protéine cible ne interagir directement? Médicaments efficaces cibles - selon Rzhetsky et collègue Lixia Yao, de l'Université Columbia - environ neuf interagir avec d'autres gènes ou de protéines, ce qui est supérieur à la moyenne, mais pas très élevé. Cela est suffisamment de liens pour avoir un impact significatif, mais pas si nombreux que de multiplier les risques d'effets secondaires graves. La très haute recettes drogue, les auteurs, ont tendance à cibler les gènes et les protéines avec légèrement plus faible connectivité.

-- Betweenness - combien de fois cela protéines servent de plus court chemin entre deux réseaux de protéines? Successful la drogue, ils ont trouvé, ont tendance à plus d'un pont entre deux groupes de molécules en interaction.

-- Cohérence - combien le gène de cette protéine varie d'une personne à l'autre? Limited variation individuelle est préférable, pour le médicament fonctionne de la même façon dans la plupart des gens.

-- Spécificité tissulaire - où est le gène de la cible pharmacologique exprimé? En une seule tissus, par exemple le cerveau, ou de la peau, ou sur tout le corps? Idéalement, les chercheurs ont constaté que les meilleures cibles étaient principalement des gènes ou des protéines exprimées dans un tissu spécifique, de sorte que le médicament traite la maladie à la base, sans interférer avec les autres, la santé des tissus ou des organes, et donc entraîne moins d'effets secondaires. Six types de tissu, ils ont constaté, sont significativement "undertargeted" de la recherche pharmaceutique: les tissus reproducteurs mâles, les structures embryonnaires, de la peau, le cartilage, les os et les ganglions lymphatiques.

-- Chevauchement - Enfin, le succès des objectifs de drogue se chevauchent de façon significative avec la maladie gènes - celles dans lesquelles une mutation peut causer une maladie spécifique, comme la fibrose kystique - et avec des gènes essentiels, qui sont nécessaires pour un développement normal.

"Nous avons constaté que les gènes associés au succès de la FDA a approuvé médicaments ont plusieurs propriétés sur le réseau, d'une séquence, d'expression et de tissus-niveaux qui les distinguent nettement des autres gènes humains», concluent les auteurs. "Bien que le médicament cible des directives de sélection que nous proposons ne peuvent remplacer des expériences coûteuses, elles peuvent aider à la première phase d'un projet de développement de la drogue".

Ce travail a été soutenu par le NIH et de la Cure Autism Now Foundation.

University of Chicago Medical Center
MC 6063, 5841 S. Maryland Ave.
Chicago, IL 60637
France
Http://www.uchospitals.edu

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