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Anti-rejet de drogues pour le traitement de la maladie de Huntington

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À l'Institut Curie, le CNRS et l'Inserm, des chercheurs ont montré que la maladie de Huntington peuvent être traitées en utilisant les drogues FK506, qui est également utilisé en clinique pour éviter le rejet du greffon. À l'instar de la maladie d'Alzheimer et de Parkinson, la maladie de Huntington se caractérise par la mort anormale des neurones.

L'Institut Curie, des chercheurs ont découvert que FK506 bloque la toxicité de la protéine huntingtine, qui entraîne la mort de certains neurones conduisant à l'apparition de maladies. FK506 est déjà utilisée dans un milieu clinique et si elle est candidate à la filière rapide développement en tant que traitement de la maladie de Huntington.

Cette étude a été publiée dans le February 1, 2006 issue of The Journal of Neuroscience.

La maladie de Huntington est une maladie génétique qui touche environ 6000 personnes en France et est un sujet de préoccupation à plus de 12000 porteurs du gène muté non encore touchées par des signes cliniques. Elle est caractérisée par des mouvements incontrôlés, les changements de personnalité, la démence et la mort de 10 à 20 ans après l'apparition des premiers symptômes (voir "Autres informations").

La maladie de Huntington résulte de changements dans le gène IT15, qui code pour une protéine, la huntingtine, dont la fonction n'est pas complètement élucidé. Huntingtine normale reprend contient de l'acide aminé glutamine, mais huntingtine contient plus de 35 à 40 glutamines et induit la maladie. Les symptômes surviennent plus tôt que le nombre de répétitions augmente.

Cette expansion anormale de la huntingtine dans polyglutamine tract traduit par des changements structurels, et de la huntingtine mutante s'accumulent dans les neurones provoquant ainsi leur dysfonctionnement et finalement leur mort.

Le même type de mutation provoque d'autres maladies neurodégénératives, dont chacun fait intervenir différentes régions du cerveau. Dans la maladie de Huntington, une dégénérescence se produit dans les neurones du striatum, qui sont impliqués dans le contrôle du mouvement.

Ra? L Pardo et Emilie Colin à l'Institut Curie étudie les mécanismes qui conduisent à la mort des neurones dans la maladie de Huntington, sous la direction du Père? D? Ric Saudou et Sandrine Humbert (1).

Ils ont maintenant démontré que la calcineurine, une protéine abondante dans le cerveau, modifie chimiquement la huntingtine mutante, qui devient de plus en plus toxique pour les neurones.

Ils ont également découvert que par inhibition de la calcineurine, FK506 "corrige" cette modification chimique dans la huntingtine mutante dans les neurones en culture et dans un modèle animal de la maladie. FK506 empêche même la mort des neurones du striatum. Donc, FK506 neutralise les effets nocifs de la huntingtine mutante dans les neurones.

FK506 est déjà utilisé en thérapeutique pour prévenir le rejet du greffon, et donc peut être candidat à la procédure accélérée de développement en tant que traitement de la maladie de Huntington.

Lors de l'apoptose va mal ...

Dans tous les organismes, les cellules se développent, se reproduire et puis mourir. Mais leur décès intervient de différentes manières. Ils peuvent mourir accidentellement - nécrose - ou "décider" de mourir - apoptose, ou mort programmée. Supprime l'apoptose des cellules et superflu débarrasse le corps des cellules endommagées potentiellement dangereux. La moindre anomalie dans l'apoptose peut aboutir à un dysfonctionnement, ce qui conduit à une variété de maladies:

-- Lorsque l'apoptose est bloquée, les cellules endommagées ne sont plus éliminés, et il ya donc un risque de cancer.

-- Lors de la mort cellulaire programmée est accélérée, il est anormal de perte de neurones, ce qui conduit à certaines maladies neuro-dégénératives, comme Alzheimer, Parkinson, la chorée de Huntington et les maladies.

Huntington's Disease

La maladie de Huntington, aussi connue comme la chorée de Huntington, est une affection neurologique rare qui affectent une personne sur 10000 dont l'apparition survient entre les âges de 35 et 50. Les symptômes les plus frappants sont involontaires et saccades des mouvements anormaux des membres, la tête et du cou (chorée). Il ya aussi des troubles mentaux (anxiété, irritabilité, dépression) et la détérioration intellectuelle évoluant vers la démence. Décès dus à des complications (embolie pulmonaire, pneumonie, ou autre infection) se produit 15 à 20 ans après l'apparition des maladies.

Le diagnostic clinique est souvent difficile et de longue haleine en raison de la grande variabilité des symptômes qui sont facilement confondus avec ceux de troubles psychotiques. Le diagnostic doit être confirmé par l'imagerie par résonance magnétique du cerveau et des tests génétiques. Quand il ya des antécédents familiaux de la maladie, les tests génétiques prédictifs est possible mais doit être considéré avec soin, car les premiers symptômes apparaissent relativement tard dans la vie et, à l'heure actuelle, il n'existe pas de traitements pour retarder l'apparition ou de ralentir la progression de la maladie.

La maladie de Huntington est une maladie autosomale dominante: lorsque l'un des parents porte le gène mutant, 50% de la descendance héritera de la mutation et un jour développer la maladie. IT15 le gène qui cause la maladie de Huntington est sur le chromosome 4 et encode la protéine huntingtine. Huntingtine normale contient des répétitions d'un acide aminé, la glutamine, mais huntingtine contient plus de 35 à 40 glutamines et induit la maladie. Intervient avant l'apparition des symptômes quand il ya plus de répétitions.

Les travaux de Fr? D? Ric Saudou de l'équipe (Inserm) sont financés par l'Institut Curie, le ministère de la Recherche et du CNRS, et est soutenu par la Fondation pour la recherche M? Dicale (FRM), la Fondation BNP-Paribas , L'Association pour la Recherche sur le Cancer (ARC), l'Association Fran? Aise contre les Myopathies, le Young Investigator Programme de l'European Molecular Biology Organization (EMBO) et de Provital.

(1) directeur de recherche Inserm Fr? D? Ric Saudou directeur de recherche Inserm et Sandrine Humbert travaux associés dans la «signalisation intracellulaire et la mort des cellules" groupe d'CNRS / Institut Curie, l'unité de recherche 146.

Http://www.jneurosci.org

INSTITUT CURIE
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L'Institut Curie: Lutte contre le cancer. Hospital and Research Centre, à côté de l'autre. À but non lucratif accrédité comme fondement français organisme de service public depuis 1921. 26 rue d'Ulm 75248 Paris cedex 05 - France. L'Institut Curie, a développé les premiers travaux de Marie Curie, qui a reçu le prix Nobel de physique (1903) et en chimie (1911). Depuis ses origines, l'institut a favorisé une coopération interdisciplinaire entre physiciens, chimistes, biologistes et cliniciens, afin de faire progresser la recherche à la disposition des patients le plus vite possible. L'Institut Curie rassemble des 1500 membres du personnel au sein de deux sections: Le centre de recherche est composé de 12 unités associées au CNRS (Centre national de la recherche scientifique) ou l'INSERM (Institut National de la Santé et de la recherche médicale) et dédié à la recherche sur le cancer fondamentaux. L'Hôpital s'est engagé à le diagnostic et le traitement du cancer, où 7500 nouveaux patients sont traités chaque année. L'Institut Curie: Face au cancer, l'union d'un H? Pital et d'un Centre de Recherche Fondation reconnue d'utilité? Publique depuis 1921. 26 rue d'Ulm 75248 Paris cedex 05 - France. L'Institut Curie est n? Des travaux pionniers de Marie Curie, r? Compens? E par le Prix Nobel de physique (1903) et de chimie (1911). Depuis ses origines, l'institut a su favoriser les collaborations interdisciplinaires entre médecins, chimistes, biologistes et cliniciens, les détenus: mettre le plus rapidement possible les derniers progr? S de la recherche? La disposition des Malades. L'Institut Curie rassemble 1500 collaborateurs au sein de deux p? Bois d'activité? S: Le Centre de Recherche est compos? 12 de l'unité? S asso? Es au CNRS ou? L'INSERM et d? Di? E? La recherche fondamentale en annuler? Rologie. L'H? Cas en pital au diagnostic et au traitement des cancers, et accueille chaque ann? E 7500 nouveaux patients.

Révisé par les pairs et les références

L'inhibition de la calcineurine par FK506 protège contre la huntingtine polyQ-toxicité grâce à une augmentation de la phosphorylation de la huntingtine à S421

Ra? L Pardo1, Emilie Colin1, Etienne R? Gulier2, Patrick Aebischer2, Nicole D? Glon3, Sandrine Humbert 1, Fr? D? Ric Saudou1

The Journal of Neuroscience, le 1er février 2006, vol. 26, p. 1635-1645. 1UMR 146 CNRS / Institut Curie, Orsay 2Ecole Polytechnique F? D? Rale de Lausanne (EPFL), Institut des neurosciences, de Lausanne - Suisse

3Commissariat? L'Énergie Atomique (CEA), D? Partement de Recherche M? Dicale et le Programme ImaGene, Orsay

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