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Cibles médicamenteuses potentielles pour la maladie de Huntington identifiés par l'étude

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Une enzyme connue pour être critique pour la réparation des cellules endommagées et le maintien de l'énergie cellulaire peut être une bonne cible pour de nouvelles stratégies pour traiter la maladie de Huntington (HD) et d'autres maladies caractérisées par de faibles niveaux d'énergie cellulaire. Dans le numéro d'août de Chemistry & Biology, une équipe de chercheurs de l'Institut de MassGeneral Neurodegenerative Disease (MIND) décrit leur découverte d'un nouvel inhibiteur de la poly (ADP-ribose) polymérase (PARP1), et leurs conclusions qui peuvent protéger les inhibiteurs PARP1 HD - Affectés dans les cellules contre les dommages des épreuves de laboratoire.

"Alors que PARP1 est essentiel pour la réparation de l'ADN endommagé, nous savons aussi que, si overactivated, il peut entraîner la mort cellulaire par l'épuisement excessif de l'énergie», dit Aleksey Kazantsev, PhD, directeur de l'MIND High Throughput Screening Laboratoire des drogues, qui a dirigé la Présente étude. "Il a récemment été montré que les neurones de patients atteints de la chorée de Huntington semble être déficitaires en énergie, nous avons émis l'hypothèse que de façon modeste souligne que serait toléré par les cellules saines des cellules pouvait envoyer HD-dessous d'un seuil d'énergie viables et que le blocage de l'activation PARP1 pourrait être protecteur. "

Pour tester cette hypothèse, la MIND chercheurs ont d'abord dirigé un ordinateur de recherche de petites molécules leur bibliothèque pour de nouveaux inhibiteurs potentiels de la PARP1, à la recherche de personnes ayant des similitudes structurelles à des inhibiteurs connus. «La sécurité et l'efficacité des médicaments humains dépend de nombreux facteurs, il est donc difficile de prévoir quel inhibiteur serait la plus efficace contre une maladie spécifique. La plus grande diversité de nouveaux inhibiteurs peuvent être identifiés, plus il ya de chances de développer des médicaments sûrs et efficaces», Kazantsev explique.

Deux molécules candidates potentielles ont été identifiées comme les inhibiteurs PARP1 en fonction de leur structure, et deux d'entre eux ont été confirmés à inhiber l'activité de l'enzyme in vitro dans un dosage. Toutefois, lorsque l'essai sur des cultures de cellules humaines et de rat, une seule de ces molécules candidates, K245-14, réussi à prévenir la mort des cellules dans lesquelles PARP1 avait été overactivated.

Les prochaines épreuves examiné si le blocage PARP1 activité avec K245-14 pourrait réduire l'épuisement d'énergie dans les cellules avec la HD mutation génétique. Utilisant des cellules de patients et humaines HD à partir d'un modèle murin de la maladie, les chercheurs ont comparé les MIND les réactions de HD cellules au stress oxydatif causé par l'application de peroxyde d'hydrogène avec les réactions des cellules normales. Bien que toutes les cellules ont réagi avec une perte de l'ATP, une source essentielle d'énergie cellulaire, les cellules HD - qui avait beaucoup plus bas niveaux de l'ATP, pour commencer - étaient beaucoup plus vulnérables au stress induit par la perte d'énergie. Inhibition PARP1 au moyen d'K245 ATP-14 réduit la perte de toutes les cellules et testés de manière significative aussi bien protégés contre les pertes d'énergie et de la mort cellulaire dans les cellules HD.

«Même si nous avons eu le plaisir d'observer ces effets protecteurs prédit dans nos expériences, la validation des PARP1 comme une drogue utile HD but nécessitera la mise à l'essai des inhibiteurs dans les procès des animaux", explique Kazantsev. "Le processus d'identification des meilleurs candidats pour des essais sera très complexe, car tout autre traitement d'un trouble du système nerveux central a besoin de pénétrer la barrière hémato-encéphalique. Nous allons travailler avec nos collaborateurs à la Scripps Research Institute - leaders mondiaux dans le calcul Chimie - de procéder à un écran virtuel plus complet et choisir des candidats prometteurs pour le développement de médicaments.

"PARP1 inhibition de l'activité est jugée potentiellement bénéfiques pour le traitement du cancer, les maladies neurodégénératives telles que la maladie de Parkinson, et plus d'une vingtaine d'autres désordres de l'homme", ajoute-t-il. "Nous envisageons large applications thérapeutiques des inhibiteurs de petites molécules PARP1." Kazantsev est professeur adjoint de neurologie à la Harvard Medical School.

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Article adapté par Medical News Today de l'original du communiqué de presse.
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Le premier auteur de la Chimie et Biologie rapport est de Stephen Altmann MIND. Supplémentaires sont co-auteurs Michelle Maxwell, Francine Norflus, Jonathan Fox, PhD, Steven Hersch, MD, PhD, et Anne Young, MD, PhD, de Réflexion et de l'HGM Département de neurologie; Elisa Fossale et Marcy MacDonald, Ph.D., de la MGE Center for Human Genetic Research, et Andrey Muryshev, PhD, et Ruben Abagyan, PhD, Scripps Research Institute, La Jolla, Californie. L'étude a été soutenue par les National Institutes of Health et de la Huntington's Disease Society of America.

Massachusetts General Hospital, créé en 1811, est la première et la plus important hôpital universitaire de la Harvard Medical School. Le MGE effectue le plus grand hôpital-fondé du programme de recherche aux États-Unis, avec un budget de recherche annuel de près de $ 500 millions et de grands centres de recherche dans le sida, la recherche cardiovasculaire, le cancer, l'informatique et la biologie intégrative, cutané biologie, la génétique humaine, l'imagerie médicale, Maladies neuro-dégénératives, la médecine régénérative, la transplantation et la biologie photomedicine. MGH et Brigham and Women's Hospital sont des membres fondateurs de Partners HealthCare System HealthCare, de Boston, de prestation de soins de santé intégrés.

Contact: Sue McGreevey
Massachusetts General Hospital

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