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Étude identifie mécanisme possible pour les dommages au cerveau dans la maladie de Huntington

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MassGeneral chercheurs de l'Institut pour les maladies neurodégénératives (MIND) ont identifié un éventuel mécanisme sous-jacent à la manière dont la mutation du gène qui cause la maladie de Huntington (HD) conduit à la dégénérescence et la mort des cellules du cerveau. Dans le 6 Octobre question de la Cellule, ils montrent que la forme anormale de la protéine huntingtine, le produit de la mutation du gène HD, interfère avec la production d'une protéine essentielle au métabolisme énergétique cellulaire. La découverte est la première à réunir les deux processus croit être impliquées dans la pathologie de HD - la conversion de l'information génétique en protéines et la production d'énergie dans les cellules.

"Notre étude indique que ces deux mécanismes pathogènes sont liés, en ce sens que la perturbation de la transcription des gènes par la huntingtine mutante conduit à des anomalies du métabolisme énergétique, qui touche une dépendance énergétique processus cellulaires et entraîne la neurodégénérescence", dit Dimitri Krainc, MD, PhD, de MIND MGH et le Département de neurologie, qui a dirigé l'équipe de recherche. "Le rôle de la mitochondrie [subcellulaire des structures qui produisent les cellules' énergie] dans le processus de la dysfonction des cellules nerveuses et de la mort est un thème qui se dégage dans les maladies neurodégénératives, mais le mécanisme derrière HD a été difficile à atteindre."

HD causes de la dégénérescence et la mort des cellules dans les ganglions de la base - une zone profonde dans le cerveau - en particulier au sein d'une structure appelée le striatum. Bien que la fonction exacte de la protéine huntingtine est encore inconnue, des études récentes ont suggéré que la forme mutante interfère directement avec la transcription de gènes neuronaux. A également fait la preuve des perturbations au métabolisme énergétique cellulaire comme les facteurs clés de la HD. En conséquence, l'équipe MIND centrée sur une protéine appelée PGC-1a, qui est connu pour réguler l'énergie dans les cellules dans le corps. Leurs recherches antérieures avaient montré que des souris dans lesquelles le gène PGC-1a a été développé chutent de lésions cérébrales dans le striatum.

D'enquêter sur l'éventuel effet de la mutation sur HD PGC-1a, les chercheurs ont tout d'abord examiné des échantillons de tissus cérébraux présymptomatiques HD patients et a constaté que les niveaux de la protéine ont été considérablement réduites dans la partie du striatum premiers touchés par la maladie. L'examen du cerveau de PGC-1a knockout mice trouvé diminution de l'activité dans les voies métaboliques connues pour être impliquées dans la fonction mitochondriale - downregulated parcours également en HD humaine - et le cerveau des échantillons de patients HD également montré une réduction de l'expression des gènes mitochondriaux.

Dans le striatum HD causes de la dégénérescence des neurones épineux moyenne, les plus courants au sein de la structure des cellules. Les chercheurs ont constaté que PGC-1a niveaux dans ces neurones étaient beaucoup plus bas chez les souris avec le HD mutation que dans des souris normales. En revanche, les niveaux de la protéine ont été dramatiquement plus élevés dans les cellules du striatum pas affectées par la MH, ce qui suggère que PGC-1a peut protéger contre la neurodégénération. L'analyse des cellules du striatum HD souris aussi montré sensible à la fois underexpression PGC-1a et les principaux gènes mitochondriaux, reliant en outre diminué de protéines avec des déficits dans le métabolisme de l'énergie.

Additionnel expériences ont indiqué que la huntingtine mutante interfère avec la production de PGC-1a en occupant la région régulatrice du gène PGC-1a et en inhibant sa transcription. Livraison d'un vecteur viral exprimant PGC-1a dans le striatum de souris avec la HD mutation entraîné beaucoup moins de la dégénérescence des neurones qui l'exprime injecté PGC-1a que d'autres cellules du striatum, suggérant qu'il pourrait être possible de restaurer les effets protecteurs de la protéine .

"Notre travail fournit spécifique, la preuve que l'énergie mécanique des déficits contribuera à la neuro-dégénérescence en HD, et suggère que le renforcement de la production d'énergie dans le cerveau peuvent être neuroprotecteurs. Nous commençons à chercher de nouveaux composés qui pourraient corriger PGC-1a dérèglement et potentiellement inverser la Perturbation du métabolisme énergétique en HD ", explique Krainc, qui est professeur adjoint de neurologie à la Harvard Medical School.

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Article adapté par Medical News Today de l'original du communiqué de presse.
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Co-auteurs du document sont des cellules de l'auteur principal Libin Cui, Ph.D., Hyunkyung Jeong, MS, et Fran Borovecki, MD, PhD, du MGH Neurology, et Christopher Parkhurst et Naoko Tanese, PhD, de la New York University School of Medicine. Les recherches ont été subventionnées par le National Institutes of Health et d'une bourse Fulbright.

Massachusetts General Hospital, créé en 1811, est la première et la plus important hôpital universitaire de la Harvard Medical School. Le MGE effectue le plus grand hôpital-fondé du programme de recherche aux États-Unis, avec un budget de recherche annuel de près de $ 500 millions et de grands centres de recherche dans le sida, la recherche cardiovasculaire, le cancer, l'informatique et la biologie intégrative, cutané biologie, la génétique humaine, l'imagerie médicale, Maladies neuro-dégénératives, la médecine régénérative, la transplantation et la biologie photomedicine. MGH et Brigham and Women's Hospital sont des membres fondateurs de Partners HealthCare System HealthCare, de Boston, de prestation de soins de santé intégrés.

Contact: Sue McGreevey
Massachusetts General Hospital

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