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Vieille drogue, Clioquinol, montre de nouvelles promesses pour la maladie de Huntington

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Clioquinol, un antibiotique qui a été interdit pour un usage interne aux États-Unis en 1971 mais est toujours utilisé dans les applications topiques, semble bloquer l'action génétique de la maladie de Huntington chez des souris et dans la culture de cellules, selon une étude Signalées par San Francisco VA Medical Center (SFVAMC) chercheurs.

L'étude, dirigée par le chercheur principal Stephen M. Massa, MD, PhD, neurologue à SFVAMC, a été signalé dans le 16 août 2005 de Proceedings of the National Academy of Sciences.

La chorée de Huntington est une maladie héréditaire dégénérative et mortelle de maladie du cerveau qui provoque des changements dans la personnalité, la perte progressive de la mémoire et des capacités cognitives, et une caractéristique de mouvement incontrôlé secousses connu comme la chorée de Huntington. On ne connaît aucun remède ou traitement efficace. Une personne qui porte le gène de la chorée de Huntington mutantes peuvent transiter sur son insu parce que la maladie se manifeste souvent au début à la fin de la fleur de l'âge après que le transporteur enfants sont déjà nés.

Au cours de la maladie, le gène de la chorée de Huntington entraîne la production d'une protéine toxique, la huntingtine mutante dans les neurones (cellules cérébrales). Finalement, la protéine tue les neurones, ce qui provoque la maladie dégénérative effets.

Dans l'étude de Massa, Clioquinol semble interrompre la production de la huntingtine mutante. Dans la première partie de son étude, Massa et son équipe de recherche a testé l'effet de Clioquinol sur les neurones en culture cellulaire qui contient une forme mutante du gène de la chorée de Huntington. «Nous avons constaté que non seulement les cellules plus agréable à regarder et à survivre un peu plus longtemps lorsqu'ils sont exposés à la drogue, mais ils ont également semblé faire moins de la protéine toxique", observait Massa, qui est également professeur adjoint de clinique en neurologie à l'Université de Californie à San Francisco (UCSF).

Se fondant sur les résultats in vitro, Massa a décidé de tester le médicament in vivo, sur des souris élevées pour exprimer la protéine huntingtine toxiques. Les souris ont reçu environ 1 milligramme de Clioquinol par jour dans l'eau. Après huit semaines de traitement, ils avaient accumulé quatre fois moins de protéines toxiques dans leur cerveau que les souris de contrôle donnée eau seule. Les animaux d'expérience vécue de 20 pour cent de plus que le contrôle des animaux, ont obtenu de meilleurs résultats sur des tests de coordination motrice, et a moins de perte de poids.

«Il s'agit d'une étude limitée, en ce sens que nous avons utilisé la même dose de drogue sur tous les animaux par opposition à la comparaison des doses différentes, mais assez convaincants», a conclu Massa. "Ensemble, l'in vitro et in vivo suggèrent que les résultats Clioquinol a un effet de diminuer les symptômes de la chorée de Huntington, de sa pathologie, et peut-être même la production effective de la protéine toxique."

Toutefois, at-il noté, "le médicament a un mécanisme d'action reste flou." Le plus clair du mécanisme de la drogue, at-il expliqué, plus les chances que les chercheurs pourraient éventuellement être en mesure de créer un médicament qui est à la fois sûrs et efficaces.

Comme certains autres antibiotiques, Clioquinol est connu pour être un chélateur - en fait, il lie les métaux dans les tissus de l'organisme, en particulier le cuivre et le zinc, et les supprime quand il est excrétée. Massa et les autres chercheurs pensent que cet effet de chélation peut interférer avec la production de la protéine huntingtine, en quelque sorte. "Mais il ya encore quelques explications, nous devons exclure", at-il dit.

À cette fin, la prochaine Massa études impliquera la création d'un système in vitro dans lequel toxiques et non toxiques, les formes de la huntingtine sont fabriqués dans la même cellule. Lui et son équipe évaluera ensuite les effets de Clioquinol sur plusieurs phases de la synthèse des protéines dans la cellule. Massa espère que ces expériences confirment les indications préliminaires que Clioquinol préférentiellement interfère avec la synthèse de la forme toxique de la protéine. "Ensuite, nous pourrons passer à essayer d'isoler le mécanisme réel de la drogue", at-il prédit.

"Cependant," Massa a mis en garde, "le dossier de la drogue avec succès la traduction de l'animal à l'utilisation humaine n'est pas bon."

Clioquinol a montré un potentiel prometteur comme traitement pour la maladie d'Alzheimer dans les récentes études sur des souris et des humains. Apparemment, grâce à la chélation, il interfère avec la création de plaques de bêta-amyloïde dans le cerveau, ce qui a été impliquée dans la progression des symptômes de la maladie d'Alzheimer.

Actuellement, Clioquinol est interdit pour un usage interne dans de nombreux pays en raison de ses effets secondaires. Au Japon à la fin des années 1950 et 60, le médicament a été trouvé pour provoquer une affection appelée neurologique subaiguë myelo-optico-neuropathie (SMON), avec des symptômes visuels, y compris la perte, la faiblesse musculaire, et de l'indifférence, à plusieurs milliers de personnes. Toutefois, a noté Massa, les doses indiquées dans les essais cliniques actuels sont beaucoup plus faibles que ne l'étaient couramment prescrits au Japon. En outre, at-il expliqué, il a été constaté que la vitamine B12, lorsqu'elle est prise avec la drogue, protège contre ses éventuels effets toxiques.

Co-auteurs de l'étude ont été Trent Nguyen, PhD, et Aaron Hamby, BS, et de SFVAMC UCSF.

La recherche a été financée par une subvention du département américain des Anciens combattants.

Steve Tokar
Steve.tokar @ ncire.org
415-221-4810 x5202
Université de Californie - San Francisco
Http://www.ucsf.edu

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