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Plus grand est meilleur; Une nouvelle approche thérapeutique pour la maladie de Parkinson

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L'incidence de la maladie de Parkinson (PD) et d'autres maladies neurodégénératives augmente avec l'âge alors que la raison (s) ne voit pas très bien pourquoi. Mais aujourd'hui, dans un article de sortir cette semaine dans la revue Science1 chercheurs à Harvard décrire un lien direct entre le vieillissement et la neurodégénérescence ainsi que d'un nouveau traitement potentiel contre le PD. L'étude montre comment l'inhibition de la SIRT2-a sirtuin membre de la famille, qui est lié au vieillissement - empêche la toxicité de la protéine d'agrégats qui sont soupçonnés d'être derrière la mort neuronale caractéristique de PD. Fait intéressant, et contrairement aux approches «classiques» qui tentent d'éliminer ces agrégats, SIRT2 inhibition semble fonctionner par "fusing" beaucoup de petits agrégats de protéines dans des ensembles plus vastes (apparemment moins neuro-toxiques). La recherche en montrant que le vieillissement et la neurodégénérescence peut être lié ouvre la porte à un total nouveau type d'approches thérapeutiques non seulement vers PD, mais aussi d'autres maladies neurodégénératives liées à des dépôts de protéines anormales dans le cerveau et appelée à devenir pire avec l'âge.

Dans de nombreuses maladies neurodégénératives, y compris PD, agrégats toxiques aberrante de protéines trouvées dans le tissu cérébral de patients sont soupçonnés d'être derrière la mort de neurones caractéristique de ces maladies. En PD, le désordre semble être le résultat de dépôts de l'alpha-synucléine - une protéine de fonction inconnue - qui conduit à la mort des neurones dans la substance noire (littéralement la matière noire), une partie du cerveau responsable de contrôle moteur. Neurones dans la substance noire produisent le neurotransmetteur dopamine (et sont donc appelées neurones dopaminergiques) qui agit comme messager entre ce "centre de contrôle" et les autres neurones dans le corps pour une bonne régulation des mouvements du corps. Si la substance noire dégénère, comme il arrive dans PD, la dopamine n'est plus produite correctement et le patient commence à montrer des symptômes caractéristiques de la maladie, qui comprennent des tremblements, une rigidité, une lenteur des mouvements, ainsi que des problèmes d'équilibre et de coordination. Néanmoins, et contrairement à beaucoup d'autres maladies neurodégénératives, PD a un certain nombre de traitements efficaces qui en augmentant les niveaux de dopamine chez les patients' cerveau peut atténuer efficacement les symptômes. Mais il n'ya pas de remède et, dans la maladie progresse, les traitements de moins en moins efficace et la pleine détérioration est inévitable.

Tiago Fleming Outeiro, Aleksey Kazantsev et ses collègues de la Harvard Medical School, Boston, le Scripps Research Institute, en Californie et à l'Université Purdue, IN, USA ont été enquête sur d'éventuelles nouvelles thérapies pour un certain temps déjà et a décrit une molécule appelée B2, qui a été capable De diminuer l'alpha-synucléine neuro-toxicité et sauvés de la mort des neurones dopaminergiques. Fait intéressant, B2 n'a pas éliminé l'alpha-synucléine inclusions mais plutôt augmenté leur taille en fusionnant les petits. Malheureusement, B2 n'avait pas de la drogue comme caractéristiques pour permettre son utilisation chez les animaux a été utilisé, mais, néanmoins, dans une tentative de trouver une structure similaire molécules - et donc avec de grandes chances d'avoir la même fonction - bien que la compatibilité avec les animaux ou les humains.

La première étape a été de comprendre comment B2 travaillé et il a été constaté qu'elle spécifiquement inhibé l'activité d'une protéine appelée SIRT2. SIRT2 est membre de la famille sirtuin récemment décrit comme "l'anti-aging protéines" comme ils semblent l'être en mesure d'augmenter la durée de vie d'une multitude d'organismes. En fait, SIRT1, l'un de ses membres les plus connus, est augmentée en présence d'anti-oxydants et au cours de la restriction calorique, les deux conditions connus pour augmenter la longévité. SIRT2, toutefois, semble avoir l'effet inverse puisque son inhibition diminué le nombre de morts neurones dopaminergiques dans la présence de toxiques alpha-synucléine agrégats.

L'étape suivante consistait à trouver des molécules structurellement similaires à B2, capable de réagir contre SIRT2 mais compatible avec l'utilisation humaine. B2 structure était dirigé contre une base de données et AGK2 a été retrouvé, une molécule non seulement compatible avec les animaux ou les humains, mais que l'administration s'est également avéré dix fois plus puissant que le contrôle B2 alpha-synucléine toxicité. Plus important encore, AGK2 a réussi à sauver les neurones de l'alpha-synucléine induite mort lorsqu'il a été testé dans des cellules isolées, mais aussi dans un modèle de la maladie de Parkinson et les mouches des fruits. Dans ce modèle, les mouches sont génétiquement modifiées pour produire de l'alpha-synucléine dans leur cerveau menant à la mort des neurones qui a été considérablement réduite lorsque les mouches sont nourris AGK2, ce qui suggère que cette molécule pourrait être utilisé dans la «vraie vie» contre les PD.

Comme B2, AGK2 alpha-synucléine toxicité prévention se fait par la fusion de petites inclusions de protéines dans de grands agrégats, ce qui va à l'encontre des approches thérapeutiques actuelles. En fait, la recherche actuelle vise à l'élimination des inclusions, même si elle a été, en général, sans succès. Outeiro et collègues résultats d'accord, toutefois, avec d'autres suggestions que ce sont les petits agrégats, capable d'interagir avec les composants cellulaires, qui sont toxiques alors que les grandes entreprises peuvent même protéger la machinerie cellulaire responsable de l'élimination des protéines anormales. La recherche montre également que sirtuins disposer d'un plus grand éventail de rôles dans la cellule qu'on ne le pensait.

Le mécanisme exact de la façon dont l'inhibition SIRT2 peut protéger contre l'alpha-synucléine agrégats n'a pas été compris, mais les effets sont suffisamment clair pour qu'il puisse être considéré désormais comme un nouveau traitement potentiel, non seulement pour les PD, mais aussi d'autres maladies neurodégénératives. Comme un Portugais Tiago Outeiro chercheur et le premier auteur de l'ouvrage «Nos résultats établissent un lien entre le vieillissement et la neurodégénérescence, et de suggérer que SIRT2 pourrait être utilisée comme cible dans d'autres maladies neurodégénératives connues pour être affectées par l'âge".

Outeiro et collègue de la recherche est importante aussi parce qu'elle remet en cause l'hypothèse que pour traiter les PD et d'autres troubles similaires, il faut détruire les inclusions anormales et décrit un lien direct entre le vieillissement et la neurodégénérescence, et en faisant cela ouvre la porte à un total de nouveaux types de thérapies Contre ces maladies. Et dans un monde où six millions de personnes dans le monde - un million aux États-Unis - souffrent simplement de Parkinson (dont 3% de la population au-dessus de 65 ans) avec de graves conséquences sanitaires et économiques tout nouveaux traitements et approches sont plus que bienvenues.

Piece recherche préparé par Catarina Amorim
Catarina.Amorim-à-linacre.ox.a.uk

1 Science (juin 2007)
"Sirtuin 2 inhibiteurs de l'alpha-synucléine sauvetage médiation toxicité dans les modèles de la maladie de Parkinson"
Tiago Outeiro, Aleksey Kazantsev
Lien vers le journal - www.sciencemag.org / current.dtl

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