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FibroGen nouveaux rapports de recherche sur le développement d'inhibiteurs de HIF prolyl hydroxylase développées pour de multiples applications thérapeutiques

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FibroGen, Inc a annoncé données de la recherche sur la société dispose d'une hypoxie-inducible factor (HIF) prolyl hydroxylase inhibiteurs (AMP), qui sont une nouvelle classe de petites molécules en cours d'évaluation et développées pour de multiples applications thérapeutiques. Les données ont été communiquées à la Conférence Keystone "moléculaires, cellulaires, physiologiques, et des réponses à l'hypoxie pathogène" qui s'est tenue à Vancouver, en Colombie-Britannique, January 15-20, 2008.

Endothelial progenitor cells

La recherche suggère que les cellules progénitrices endothéliales (CPE) jouent un rôle important dans la réparation des lésions des tissus ischémiques par la promotion de la formation de nouveaux vaisseaux sanguins sur les sites de dommage. CPE réside dans la moelle osseuse et de plusieurs facteurs de croissance et cytokines, notamment l'érythropoïétine, de stimuler l'expansion CBE dans la moelle osseuse à des sites et à la mobilisation des dommages ischémiques.

-- Prolifération et de la mobilisation des cellules progénitrices endothéliales par HIF-PHI (Abstract # 413)

FibroGen rapporté des résultats des études non cliniques montrent que l'administration orale de la HIF-RPS-6513 FG à des souris a entraîné une augmentation des niveaux de l'érythropoïétine dans la circulation et de plus grandes populations d'EPC et les cellules progénitrices hématopoïétiques de la moelle osseuse. En outre, la capacité de FG-6513 pour améliorer la mobilisation des CPE de la moelle osseuse a été observée comme une augmentation en nombre et en pourcentage de la CBE dans le sang périphérique de souris traitées avec FG-6513. Observé une augmentation du nombre d'EPC dans la moelle osseuse et le sang périphérique est une autre constatation favorable de la capacité de FG-6513 pour le traitement des dommages ischémiques.

Anti-Inflammation

Type 1 hyperactif Helper T cells (TH1) sont impliqués dans les cellules inflammatoires et les maladies auto-immunes, telles que la maladie intestinale inflammatoire et l'arthrite rhumatoïde. La différenciation des cellules TH1 naïf de cellules précurseurs (cellules CD4 TH0) est dépendante de la présence de la cytokine interleukine-12 (IL-12), ainsi, IL-12 a été une cible pour le développement de médicaments ciblant l'inflammation.

-- HIF-PHI atténuer IL-12 axés sur les réponses inflammatoires T Cell (Abstract # 140)

FibroGen ont fait état de nouvelles données in vitro démontrant que HIF-PHI inhiber IL-12 induit la différenciation TH1 par atténuantes IL-12 signaling. La présence de HIF-maladie privée au cours de la différenciation des cellules TH1 bloqué l'induction d'un sous-ensemble de l'IL-12-gènes sensibles et ont abouti à une diminution de la sécrétion de cytokines inflammatoires, IFN-gamma et TNF-alpha, de la maturité des cellules TH1. Ce dernier résultat n'a pas exigé la présence continue de HIF-PHI, indiquant que les effets inhibiteurs de HIF-PHI sur la différenciation TH1 se produire tôt en bloquant IL-12 signaling, et sont donc durables. Les résultats ont également montré la capacité de HIF-PHI à influent différemment sur la fonction des cytokines comme en témoignent la réduction de signalisation IL-12, mais aucune inhibition de la différenciation des cellules T une autre voie impliquant l'IL-4-dépendant de type 2 Helper T Cell (TH2) différenciation cellulaire.

Cytoprotection

FibroGen ont fait état de nouvelles données soutenant l'utilisation de HIF-PHI conçus pour stimuler une multi-factorielle cytoprotective réponse pour le traitement des lésions des tissus ischémiques.

-- Nouveaux HIF-PHI neuroprotecteurs sont à la fois permanents et modèles transitoires d'AVC ischémique (Abstract # 214)

FibroGen précédemment signalé qu'un cytoprotective HIF-PHI, FG-4539, a été en mesure de les protéger contre la détérioration des tissus et faciliter la récupération sensorimotrice dans les modèles de rongeurs ischémique stroke.1, 2 Lors de la Conférence de Keystone, FibroGen rapporté de nouvelles données tirées d'une série d'études en Dont un groupe de roman HIF-PHI ont été évalués pour leur efficacité neuroprotecteurs par rapport à leur capacité à élever les niveaux de circulation de l'érythropoïétine, un facteur connu cytoprotective. Les données présentées pour l'une des HIF-PHI de ce panel, FG-6515, fait preuve d'un rongeur dans la neuroprotection modèles d'AVC ischémique avec et sans lésion de reperfusion. FG-6515 est jusqu'à 30 fois plus puissant que le FG-4539 dans sa capacité à protéger contre les dommages et l'accident ischémique neuroprotecteurs efficacité de FG-6515 n'a pas diminué, même lorsque la drogue a été administrée jusqu'à 4 heures après l'accident. Des doses efficaces de FG-6515 endogène d'érythropoïétine induit circulant à des niveaux qui étaient dans la gamme physiologique et ont été beaucoup plus faibles que les niveaux de l'érythropoïétine recombinante humaine signalés à fournir neuroprotection, ce qui suggère l'implication d'autres voies en cytoprotective FG-6515-mediated protection contre l'ischémie cérébrale .

Érythropoïèse

FibroGen également rapporté les résultats de nouvelles études relatives à HIF-PHI sélective visant à stimuler l'érythropoïèse (production de globules rouges) et qui sont en cours d'évaluation pour le traitement de l'anémie.

-- HIF-PHI corriger l'anémie sans aggravation de l'hypertension dans un modèle de maladie rénale chronique (MRC) (Abstract # 302)

L'érythropoïèse HIF-PHI, FG-2216, a été évalué pour ses effets sur l'hypertension et l'anémie associée à CKD en utilisant un modèle de rat vestige du rein (néphrectomie 5/6th). Érythropoïétine recombinante humaine (rHuEPO) a été inclus dans l'étude à titre de comparaison. Les doses de FG-2216 et d'emploi induite par rHuEPO des augmentations comparables du taux d'hémoglobine dans anémiques rats qui avaient subi une néphrectomie, mais il ya eu un effet différentiel de FG-2216 versus rHuEPO sur la tension artérielle (TA) et de l'hypertension artérielle associée à une néphrectomie dans ce modèle. Groupes de traitement étaient comparables pour les stratifiés prospectivement les niveaux de l'hypertension artérielle avant le traitement avec soit FG-2216 ou rHuEPO, et systolique BP augmenté de manière significative dans le groupe rHuEPO mais ont diminué de façon significative dans le groupe FG-2216. Ainsi, le traitement avec soit FG-2216 ou rHuEPO allégée de l'anémie associée à 5/6th néphrectomie, mais seulement FG-2216 a été en mesure d'augmenter les niveaux d'hémoglobine sans augmenter systolique BP. Des résultats semblables ont été signalés pour un autre érythropoïétique HIF-PHI, FG-4592.3 Ces résultats indiquent que HIF-maladie privée peut offrir des avantages cliniques sur les thérapies actuelles en permettant pour la correction de l'anémie, sans aggravation de la sous-tendent l'hypertension et l'urémie.

-- HIF-PHI accroître l'érythropoïèse sans promotion de la progression tumorale dans la présence ou l'absence d'une chimiothérapie concomitante (Abstract # 364)

L'anémie est une complication courante de cancer et la chimiothérapie du cancer malgré une large utilisation de l'agent stimulant l'érythropoïétine (ESA) thérapies. FibroGen communiqué des données provenant d'études de FG-2216 FG-4592 et en trois modèles humains xénogreffes tumorales qui, dans les études publiées étaient auparavant pour exposer induite par l'hypoxie HIF stabilisation et de HIF-dépendant facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) expression, ou qui ont HIF constitutivement active. En outre, la progression tumorale dans ces modèles a été démontré que l'être inhibée par des anti-VEGF et de thérapies anti-angiogéniques. Pas de stimulation de la vascularisation et de la progression tumorale a été observée, en dépit d'augmentations de l'érythropoïétine et les principaux paramètres de l'hématologie, en indiquant FG-2216 FG-4592 et de traitement favorise l'érythropoïèse sans affecter la progression tumorale et la vascularisation dans ces modèles. De plus, l'inhibition de HIF-PH n'a pas compromis l'activité anti-tumorale de la co-administration d'agents chimiothérapeutiques. FibroGen a rapporté des résultats similaires dans plusieurs autres progression tumorale models.4 Ensemble, ces données appuient poursuite de l'étude de HIF-maladie privée pour le traitement de l'anémie dans la mise en oncologie. Comme l'érythropoïétine superphysiologic associés à des niveaux de dosage de la rHuEPO par voie intraveineuse ont été associés à des événements thrombotiques, le potentiel de HIF-PHI pour corriger l'anémie avec l'érythropoïétine que de modestes augmentations des niveaux à la normale physiologique peut tenir des promesses pour l'avenir anémie traitement.

-- L'induction de l'érythropoïèse dans le roman par les rongeurs et les familles distinctes d'actif par voie orale HIF-PHI (Abstract # 301)

Relatif à la FibroGen les efforts réalisés pour optimiser HIF-maladie privée pour le traitement de l'anémie, de nouvelles données ont été signalés sur certains HIF-PHI chémotypes encore optimisé pour la puissance, la sélectivité et la capacité de surmonter l'ESA hypo-réactivité. Les données ont été rapportées démontrant que HIF-PHI surmonter TNF-mediated suppression de la production in vitro de l'érythropoïétine, exposition d'efficacité dans plusieurs espèces, et d'atténuer l'anémie due à une insuffisance rénale dans les 5 / 6 néphrectomie modèle et à cause de l'inflammation dans un modèle de rat de l'anémie Maladies chroniques. La haute puissance manifestée par la prochaine génération de ces composés suggère la possibilité de dosage en dessous de 1 mg / kg et à la flexibilité quotidienne et intermittente schémas posologiques.

A propos FibroGen

FibroGen, Inc est une biotechnologie axée sur la découverte de médicaments entreprise à l'aide de son expertise dans les domaines de la fibrose des tissus, le facteur de croissance du tissu conjonctif (CTGF), et de l'hypoxie-inducible factor (HIF) biologie pour découvrir, développer et commercialiser de nouveaux produits thérapeutiques fibrogènes Troubles, les complications diabétiques, de l'anémie, des conditions liées à la détérioration des tissus ou des blessures, le cancer et d'autres domaines de besoins médicaux non satisfaits. FibroGen développe et produit humaine recombinante collagènes et gélatines uniques en utilisant la technologie de production qui constitue la base d'FibroGen propriétaire cosmétique cutanée de remplissage et de biomatériaux activité d'approvisionnement.

Pour plus d'informations sur FibroGen, Inc s’il vous plaît visitez http://www.fibrogen.com.

Références

1. Langsetmo I, et al. (2006) Inhibition of HIF-Prolyl Hydroxylases avec FG-4539 est neuroprotecteurs dans un modèle de souris permanent focal Ischémie (Poster # 427) International Stroke Conference 2006, Kissimmee, en Floride.

2. Langsetmo I, et al. (2007) Inhibition of HIF-Prolyl Hydroxylases avec FG-4539 est neuroprotecteurs dans un modèle de rat cérébrale transitoire Moyen Artery occlusion (Poster # LB P15) International Stroke Conference 2007, San Francisco, Californie.

3. Guo G, et al. (2007) HIF-PH Inhibitor, FG-4592, Treats Empêche l'anémie et d'élévation de la SBP dans Uremic Rats (Abstract F-PO228). J Am Soc Nephrol 18:154 A.

4. TW Seeley, et al. (2005) FG-2216: Tumor Progression études et de correction de l'anémie des maladies chroniques dans Xenograft Models (Abstract F-PO672). J Am Soc Nephrol 16:481 A.

Http://www.fibrogen.com

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