Inhibition de Neuropetide médiée par la progression du cancer de la prostate spécifique inhibiteur de la kinase src Azd0530
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UroToday.com - Joy C Yang, Ph.D., et collaborateurs de Universite de Californie, Davis que neuropeptides tels que la libération de la gastrine-peptide (GRP) / AR bombésine peut modifier via la kinase Src et d'orienter les activités de transactivation AR gène. Ils ont enquêté sur la GRP / bombésine AR-mediated activation-androgènes dans des cellules LNCaP sensibles et émis l'hypothèse que l'inhibition de la Src activité in vitro et in vivo peut bloquer neuropeptide AR-mediated activation et de la progression tumorale. GRP cellules surexprimant LNCaP (LNCaP-GRP) ont été développés par le biais de transfection et de la sélection. Xénogreffes de tumeurs chez des souris nues grandi avec les cellules LNCaP-GRP ont été à nouveau cultivés et appelé GRP-Pro cellules. Reliure d'AR au promoteur régions du PSA gène dans les cellules LNCaP a été évalué par immunoprécipitation de chromatine (ChIP). Src et Fak activation a été déterminé par Western blot. Inhibition de la prolifération et la migration des LNCaP-GRP et GRP-Pro cellules ont été effectués avec le dosage MTT et la chambre de Boyden, respectivement. Immunodeficient combiné sévère (DICS) des souris ont été implantés avec GRP-Pro cellules pour étudier l'inhibition de la progression tumorale par AZD0530. Exogène bombésine phosphorylates AR, et c'est complètement inhibé par les inhibiteurs spécifiques Src AZD0530. AR contraignant à la PSA préférentiel promoteur est le promoteur proximal à la région dans les cellules LNCaP-GRP, alors prédominante parental obligatoire dans les cellules LNCaP a été stimulée par les androgènes à l'amplificateur de la région. ChiP essai a démontré que ACTR, un AR co-activateur est également impliqué dans cette différence de caractère contraignant. AZD0530 GRP-Pro inhibe la prolifération des cellules et la migration complète grâce à l'inhibition de l'activation de la kinase Src à Y416. Ceci à son tour, inhibe la phosphorylation de Fak que complexes avec Src sur GRP / bombésine stimulation de plus de 70%. AZD0530 neuropeptide inhibé la croissance de la tumeur primaire dans seulement 2 / 7 souris, mais a empêché tous les métastases dans 100% des souris traitées. Toutes les souris de contrôle a démontré métastases. Le ciblage conclure que Src kinase est une stratégie importante pour l'inhibition de la médiation neuropeptide androgène-indépendant SCaP.
A partir de 2007 la réunion annuelle de l'AUA.
Rapporté par UroToday.com contributifs Editor Christopher P. Evans, MD, FACS
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